颠覆神经科学？研究发现人体内不存在基因相同的神经元 | 早期实验室
编者按：生命是个神秘的个体，它由无法计量的细胞组成。生物学家的工作在于袪魅，发现无知，再解决无知。脑部的神经分布最密集，因此与之有关的疾病更是难以解决的问题。Simon J. Makin是一位科学作家，他在” Two Neurons Are Genetically Alike”一文中介绍了关于神经类疾病研究的新突破，神经祖细胞在发育过程中经历数十亿次分裂必将遭遇突变，而既有的基因检测却不能察觉这种变化。
在过去几十年中，无论是精神分裂症还是自闭症，人们一直在努力寻找这类神经性疾病的遗传根源。但到目前为止，被视为起到关键作用的基因也只是提供了粗略的线索。即使是被认为造成孤独症主要原因的遗传性因素，也只占所有病例中的百分之几。
多数困难源自于人们意识到增加得病概率的关键性突变往往是罕见的，因而它们不太可能传递给后代。而更常见的突变只占原因中的极小部分的（尽管以整个人群作计算时，这些风险的比重会更加明显），因此人们还在其他领域内寻找仍未发现的可能性。最近出现了一个令众人惊讶的发现，而这一发现推翻了生物学的基本宗旨，并激起了许多研究人员对一个全新空间的探索兴趣。
生物学常识认为，尽管人类身体中的每个细胞都有自己的DNA ，但是每个细胞核中的遗传指令是相同的。现在，新的研究证明这一假设是错误的。在体细胞（nonsex）中实际上存在几个自发性突变的可能，从而导致每个人都含有大量的基因组，这种情况被研究人员称之为基因的镶嵌现象（指单一受精卵发育而成的同一个体的细胞有不同的遗传组成、染色体结构或染色体数目的现象。）。宾夕法尼亚大学生物化学家James Eberwine认为：“这个想法在10年前就出现在科幻小说的情节中…而我们一直被错误的传授着‘每个细胞都有相同的DNA’的认知。” 由于神经基因非常活跃，我们有理由认为体细胞镶嵌行为在大脑中十分重要。
一个两年前成立的 “大脑躯体镶嵌性网络（BSMN）” 组织在四月份的《科学》杂志上发表了一篇论文，介绍了使用新技术探索每个细胞中存在的遗传多样性，并研究了有哪些可能性能将这些突变与各种神经病症相联系。美国国家精神卫生研究所基因组研究协调处处长Thomas Lehne表示：“该领域对探索镶嵌现象感兴趣，但却没有研究基金。”因此，该研究所向BSMN拨款3000万美元，资助其开展一个为期三年的研究。
由15个美国机构的18个研究小组组成的联盟，可以进入健康人群和其他精神分裂症、自闭症、双向情感障碍、秽语多动综合征或癫痫发作的患者死后的脑组织的储存库。如今，每个团队正在对不同的病症开展研究。 Lehner认为：“这里有很多新的技术应用、相关进展及大量数据资源…我们还想了解新技术之间是否存在联系，因此我们鼓励研究人员将包含各种神经病症的个体脑组织纳入其中。”
在联盟进行综合研究之前，有研究证实镶嵌现象是司空见惯的。一份报告指出，在小鼠脑中每个神经元中的遗传密码的单个字母可能有数百个变化。另有研究发现，在人类神经元中的变化超过一千个。这些发现表明体细胞镶嵌现象是常规性的，而不是例外，每个神经元潜在地具有与其相连的基因组不同的基因组。体细胞突变主要与DNA在复制过程中发生的错误有关，当细胞分裂时，神经祖细胞在脑发育过程中经历数十亿次细胞分裂，并迅速增殖以产生出成熟脑中的80亿个神经元。但是遗传测序通常不捕获每个细胞中的体细胞突变情况。弗吉尼亚大学的研究主管Michael McConnell认为：“你可以得到这个人基因组的平均值，但是这并不能将此人可能出现的脑组织突变考虑在内。”
2012年的一项研究发现，患半侧巨脑症的儿童的大脑中存在体细胞突变，其表现为半侧脑部巨大，并进而引发癫痫和智力障碍的疾病。然而，在脑组织中发现的突变，并不总存在于血液中，也不出现在未受影响的脑区域的细胞，而是仅仅存在于受影响区域的一部分（约8至35％）的细胞中。这些研究表明体细胞突变可导致特定的细胞群体增殖，并导致皮层畸形。同时研究人员对体细胞突变是否也可能在更复杂的病症中发挥作用充满好奇。
成熟的神经元将停止分裂，并且成为体内最长寿命的细胞之一，因而突变将在脑中存留下来。 “在皮肤或肠道内，细胞在一个月或一周内变动一次，因此除非体细胞突变形成癌症，否则此处的体细胞突变是不可能的。”McConnell认为，“其他位置的突变将永远停留在你的大脑中。”而这有可能会改变神经回路，从而增加患神经性精神障碍的可能。McConnell说道：“我们还不太了解精神疾病这个方面，因而找到解答是我们的大目标。”“这是一个很好的方向，但是需要多个大型团队的共同努力才能真正解决。”为了研究，该联盟将对患者样本的脑DNA进行排序。没有参与这项新研究的Eberwine说：“在你到达目的地之前，你必须拥有一张地图，这将有助于勾画出对神经功能和疾病的产生潜在影响的体细胞突变图…所以这个联盟对神经科学至关重要。”
而需要探讨的一个问题是，与脑紊乱相关的基因是否存在携带体细胞突变的可能性。McConnell认为，具体的基因只能解释一小部分病症，这可能是因为研究人员只专注于生殖细胞的研究造成的。“也许这个人的生殖细胞时中并没有发生突变，但是部分神经元中却携带着它。”一般来说，体细胞的镶嵌现象是神经具有多样性的原因。“这也许解释了为什么每个人是不同，而并不完全归因于生活环境或基因组。还有其他值得一提的是，圣地亚哥加利福尼亚大学的神经科学家Alysson Muotri不是联盟的研究人员，他认为，“我们了解的关于体细胞镶嵌现象越深入，则对个人生命体的贡献及其所能发现的症状（例如自闭症）将会变得更加清晰。”
体细胞突变会发生在多种情况下。它们可能在DNA复制或DNA损伤（由自由基或环境胁迫引起）时与有漏洞的修复机械相结合时出现。除了SNV之外，基因突变还被经常称之为“indels”，这是指小DNA序列的插入和缺失（通常为数十个核苷酸）现象。而更大、更罕见的突变包括染色体的结构变化，该突变以整个染色体或拷贝数变体（CNV）的增益或损失为基本形式，或者是覆盖多个基因DNA块的重复次数被改变。在基因组中，存在着易变类遗传因子，它们像寄生虫，总爱跳来跳去或者复制自己，并将自己嵌入到基因组的其他地方，就像是在宣告着自己的存在。这些奇怪的东西本身就是一个重要的研究领域：它们很重要，因为它们可以引起体细胞突变。它们以与产生新神经元相关的基因相同的方式被接纳，这使得它们在发育过程中在脑部特别活跃。
本文概述了研究这些突变的三种方法：第一种是使用技术来从大脑组织中对整个基因组进行排序。这种技术可以检测出许多变异体，但稀有的突变类型被大块组织中的细胞稀释，因而不易被发现。McConnell认为：“在大多数情况下，较大的拷贝型变异和可移动因子比单核苷酸变异更难以检测。此外，这种方法也不能发现突变是以何种方式在不同的细胞类型之间进行变化。对此，使用“分类池”的方法可使问题得到部分解决，这就需要将来自其他多余的细胞类型的神经元进行分类。而对该联盟的最新进展最有帮助的是单个细胞的基因组测序技术的出现。Muotri说到：“通过进入单个单元，我们可以将发现的基因组与相邻的单元作比较，并概叹‘啊，它们是不同的！’这才是真正让我们前进的进步…对此，我感到非常兴奋，这是生物学和神经科学的一个全新的开始。”该项目将资助到2020年，并会公开所有数据，一些研究应该在12至24个月后出结果。McConnell说：“研究将会产生约10,000个测序数据集，而我们通过数据库提供这些数据，以使科学界有更加深入研究的资源。”联盟还计划与其他国家的精神研究所合作，包括在大脑发育过程中追踪基因表达的BrainSpan和正在绘制大脑表观基因组的psychENCODE。 Lehner认为：“这是一个重要的研究领域…我们希望它将给我们带来新的认知，并进一步了解镶嵌现象对精神障碍的贡献，但我并不期望所有的问题都会找到答案。”这类洞见为最终发现新的研究切入点并用于治疗一系列痼疾提供可能。
“这是探索性研究，我们正在不断了解它。”在此阶段，重要的是虽然仍有盲点，但是通过弄清楚它如何运作，我们就可能找出新的治疗机会。
编译组出品。编辑：郝鹏程
